Hipofosfatasia

Hipofosfatasia

Gabriel Á. Martos-Moreno

Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa. Madrid. Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, Instituto de Salud Carlos III, Madrid

 Correspondencia:

Gabriel Á. Martos-Moreno MD; PhD.

Servicio de Endocrinología Pediátrica

Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

Av. Menéndez Pelayo, 65, 28009 Madrid, España

Teléfono: (+34) 915 03 59 00 (Ext 627)

Correo electrónico: gabrielangelmartos@yahoo.es

Definición

La hipofosfatasia (HPP) es una enfermedad metabólica ocasionada por una actividad deficiente de la fosfatasa alcalina (FA) no específica de tejido, codificada por el gen ALPL (1p36.12; MIM 171760)(Millán JL  2016; Whyte MP 2016).La FA no específica de tejido se expresa principalmente en hígado, hueso, riñón y músculo y cataliza reacciones de desfosforilación fundamentales para la homeostasis del metabolismo calcio/fósforo (Ca++/P) y en el proceso de mineralización, tanto ósea como dental (Mornet E 2008, Millán JL 2016, Whyte MP 2016).

Fisiopatología

La actividad deficiente de la FA determina la acumulación de los sustratos metabólicos propios de esta enzima, fundamentalmentepiridoxal 5’-fosfato (PLP), pirofosfato inorgánico (PPi)  yfosfoetanolamina (PEA)(Millán JL 2016, Whyte MP 2016). Sin embargo, lahipofosfatasemia (niveles bajos de actividad de FA sérica) no es infrecuente en niños y múltiples causas fisiológicas o patológicas que pueden determinar la presencia de niveles bajos de actividad de FA sérica, en ausencia de HPP y que son mucho más frecuentes (Tabla 1).

Caracterización clínica

La HPP se ha clasificado tradicionalmente, en la edad pediátrica, de acuerdo con la edad de aparición las manifestaciones esqueléticas de la misma, en las formas perinatal (subdividida a su vez, según su evolución en benigna y letal), del lactante (inicio < 6 meses) e infanto-juvenil(de inicio posterior a los 6 meses y antes de la edad adulta). Asimismo se considera una forma de HPP del adulto (que se trata en un módulo independiente de este curso) y una forma de HPP de afectación exclusivamente dental (odontohipofosfatasia) que puede presentarse en cualquier edad (WhyteMp, 2016, Rockman-Greenberg 2013, Mornet 2008). En el caso de la HPP infanto-juvenilse ha sugerido la diferenciación entre formas leves y graves de la HPP infanto-juvenil (White MP 2015).

En las distintas formas de HPP en el periodo infanto-juvenil, cabe destacar los siguientes aspectos clínicos (WhyteMp, 2016, Rockman-Greenberg 2013, Mornet 2008):

HPPperinatal letal: ausencia de mineralización de algunos huesos, desarrollode caputmembranaceumo desarrollo de prominencias osteocondrales (“espolones”) en extremidades. En estos pacientes, las deformidades torácicas, que pueden conducir a la hipoplasia pulmonar, determinan la frecuente necesidad de soporte ventilatorio, constituyendo su principal causa de mortalidad.

HPPperinatal benigna, la hipomineralización (principalmente en los huesos de las extremidades) mejora espontáneamente a lo largo del tercer trimestre de la gestación.

HPP del lactante:desarrollo de deformidades esqueléticas similares a las observadas en el raquitismo (deformidad costal, ensanchamiento metafisario, genuvarum(aunque con signos radiológicos diferenciales como son el desflecamiento y las áreas de radiolucenciametafisarias). La presencia de fracturas o el desarrollo de craneosinostosis son frecuentes.

En los casos más graves, las alteraciones torácicas predisponen al desarrollo de neumonía e insuficiencia respiratoria y constituyen, como en la HPP perinatal letal,  la principal causa de muerte, siendo el principal predictor de desenlace fatal la aparición de convulsiones(de etiología multifactorial). Asimismo, estos pacientes pueden asociar malformaciones (Arnold Chiari tipo I), hidrocefalia e hidrosiringomielia, entre otras alteraciones neurológicas y complicaciones renales (nefrocalcinosis)

Al igual que en la HPP perinatal, algunos pacientes con HPP del lactantepueden experimentar una progresión espontáneade la mineralización ósea.

Otros hallazgos habituales en el lactante con HPP son la hipotonía y la debilidad muscular, que determinan una importante limitación funcional y retraso en la adquisición de los hitos del desarrollo motor, así como fallo de medro (habitual en estos pacientes).

Las manifestaciones clínicas y radiológicas de los casos sintomáticos de HPP infanto-juvenilson análogas a las descritas para la forma del lactante. En esta forma de HPP pueden aparecer manifestaciones clínicas derivadas de malformaciones aparecidas previamente o bien desarrollarse de forma evolutiva. Por este motivo es recomendable un seguimiento neurológico periódico que incluya oftalmoscopia hasta la adolescencia (por el riesgo de desarrollo de craneosinostosis e HTIC). Del mismo modo, en pacientes pediátricos con manifestaciones exclusivamente dentales (odonto-HPP) es preciso el seguimiento clínico periódico debido a la potencial aparición ulterior de otras alteraciones asociadas a la HPP. 

Diagnóstico

La baja prevalencia de las formas graves de HPP y su solapamiento fenotípico con otras patologías más prevalentes dificultan su diagnóstico. Se puede establecer una secuencia diagnóstica razonada ante casos de hipofosfatasemia acompañada de manifestaciones clínicas sugerentes de HPP.

En cualquier caso, el diagnóstico de HPP debe considerarse fundamentalmente en pacientes que presentan signos y/o síntomas músculo-esqueléticos y dentales sugerentes (con la particularidad de que en las formas graves perinatales y del lactante los síntomas respiratorios y neurológicos apoyan fuertemente la sospecha diagnóstica).

El primer escalón diagnóstico debería ser la demostración de una disminución de la actividad total de la FA ajustada a la edad y sexo, seguida de la constatación del aumento de ciertos sustratos de la FA. Entre ellos, la magnitud del aumento de los niveles plasmáticos de PLP se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, siendo éste el marcador que ofrece una mayor sensibilidad diagnóstica. Pese a ello, la ausencia de elevación de sustratos no permite descartar el diagnóstico de HPP. (Whyte MP, 2016)

En un paciente con manifestaciones clínicas sugerentes de HPP y niveles bajos de actividad total de FA sérica (en ausencia de otras causas de hipofosfatasemia), con o sin sustratos elevados, es necesario descartar otras patologías más frecuentes cuyo fenotipo puede solaparse con el observado en la HPP (Tabla 2) (Whyte MP, 2016, Rockman-Greenberg 2013).

Bien para establecer el diagnóstico definitivo, bien ante la ausencia de un diagnóstico diferencial claro, el hallazgo de mutaciones patogénicas o deleciones mediante el estudio del gen ALPL permite establecer el diagnóstico definitivo de HPP (si bien algunos autores defienden que la confirmación molecular no es imprescindible diagnóstico clínicoevidente (fenotipo + radiología + hallazgos analíticos)(Whyte MP 2016) .

 Tratamiento

El tratamiento de la HPP debe ser individualizado y multidisciplinar (en función de las características y gravedad de las manifestaciones clínicas). Actualmente se dispone de tratamiento enzimático sustitutivo (asfotasa alfa, AA) aceptado por la agencia europea del medicamento (EMA) para el tratameinto de las formas graves de inicio en la infancia.

Ante una HPP perinatal grave es fundamental el soporte respiratorio (con frecuencia intubación con ventilación mecánica. Asimismo (en cualquier edad) es imprescindible el soporte nutricional y se deben controlar muy estrechamente en la fase aguda inicial la calcemia, la fosforemia y la función renal (riesgo de hipercalcemia), monitorizando la función cerebral del paciente para detectar crisis convulsivas que, en ocasiones, pueden no tener correlato clínico(Whyte MP 2017).

El impacto funcional de la HPP hace necesariala participación de médicos rehabilitadores y fisioterapeutas en el tratamiento de estos niños.           Enlo referente al tratamiento médico, es preciso evitar aquellos fármacos que han demostrado un efecto deletéreo en estos pacientes (bifosfonatos), empleándose los antiinflamatorios no esteroideos para el control del dolor.El tratamiento con asfotasa alfaha demostrado un aumento de la supervivencia de los pacientes con HPP grave, especialmente en aquellos pacientes con necesidad de ventilación mecánica y en aquellos pacientes con convulsiones.

La AA se administra por vía subcutánea en dosis habitualmente de 2 mg/kg tres veces por semana o 1 mg/kg seis días por semana y ha demostrado un buen perfil de seguridad, siendo los efectos adversos más frecuentes las reacciones locales en el punto de inyección (Whyte MP 2012, 2016, 2017).

Finalmente, puede ser necesario el tratamiento neuroquirúrgico en casos de craneosinostosis, hipertensión intracraneal o malformaciones neurológicasCollman 2009), así como ortopédico para el tratamiento de las fracturas o de deformidades esqueléticas como la escoliosis.

Nota. Resumen de la ponencia presentada en el Curso de “Actualización en salud ósea en pediatría” patrocinado por ALEXION.  Jornada multisede (Madrid, Las Palmas de Gran Canaria y La Laguna). 22 de marzo de 2018

 Bibliografía

Collmann H, Mornet E, Gattenlohner S, Beck C, Girschick H. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia. Child Nerv Syst 2009; 25:217-223

Millan JL, Whyte MP. Alkaline phosphatase and hypophosphatasia. Calc Tissue Int 2016; 98:398-416

Mornet E. Hypophosphatasia. Best Pract Res Clinical Rheumatol 2008; 22:113-127

Mornet E, Yvard A, Taillandier A, Fauvert D, Simon-Bouy B. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population. Ann Human Genet 2011; 75:439-445

Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev 2013; 10 Suppl 2:380-388

Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB, McAlister WH, Wenkert D

et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. New Engl J Med 2012; 366:904-913

Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K, Riese R, Moseley S, Melian A

et al. Asfotase alfa treatment improves survival for perinatal and infantile hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:334-342

Whyte MP, Zhang F, Wenkert D, McAlister WH, Mack KE, Benigno MC  et al. Hypophosphatasia: validation and expansion of the clinical nosology for children from 25 years experience with 173 pediatric patients. Bone 2015; 75:229-239 Whyte MP, Madson KL, Phillips D, Reeves AL, McAlister WH, Yakimoski A et al. Asfotase alfa therapy for children with hypophosphatasia. JCI Insight 2016; 1:e85971 Whyte MP. Hypophosphatasia – aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2016; 12:233-246 Whyte MP. Hypophosphatasia: Enzyme replacement therapy brings new opportunities and new challenges. J Bone Miner Res 2017; 32:667-675

 Tabla 1: Causas fisiológicas y patológicas de hipofosfatasemia (niveles reducidos de actividad de fosfatasa alcalina) séricade etiología no genética.

 

Enfermedades Situaciones clínicas/ causas metodológicas
Displasia cleidocraneal                              Osteogénesis imperfecta tipo II     Acondroplasia                       OsteodistrofiaIntoxicación por vitamina DAnemia intensa
Anemia perniciosa
Enfermedad celíacaDeficiencia de vitaminasgrupo B o C
Deficiencia de zinc o magnesio
Síndrome lácteo-alcalino
Enfermedad de Wilson
Metales pesados radioactivos
Mieloma múltiple
Hipotiroidismo HipoparatiroidismoSíndrome de Cushing
Inmovilización prolongada
Desnutrición(proteica/calórica)
Transfusión de sangre o plasmaCirugía (by-pass cardíaco, transplante hepático)

Tratamientos farmacológicos (clofibrato, estrógenos, inhibidores de la bomba de protones, bifosfonatos)

 

Recolección inadecuada de muestra sanguínea (oxalato, EDTA)

Rangos de referencia de FA inapropiados (edad/sexo)

 

 

2: Principales diagnósticos diferenciales de la hipofosfatasia en edad pediátrica

 

Forma Diagnóstico diferencial
HPP perinatal Osteogénesis imperfecta (formas graves, particularmente la tipo II)
Acondroplasia / hipocondroplasia
Displasia campomélica
Osteo-condrodisplasias con alteraciones de la mineralización ósea
Hiperparatiroidismo grave
HPP del lactante e infanto-juvenil Aciduria orgánica
Raquitismo Tabla
Osteogénesis imperfecta
Acondroplasia
Periodontitis
Displasiacleidocraneal
Síndrome de Carpenter
Osteoporosis idiopática juvenil
Osteodistrofia renal
Osteomielitis crónica no bacteriana
Osteosarcoma
Hipercalcemia idiopática y otras causas de nefrocalcinosis
Neglicencia, maltrato o trauma no-accidental